항체-약물 접합체 (ADC, Antibody-Drug Conjugate)

항체-약물 접합(ADC, Antibody-Drug Conjugate) 치료제는 말 그대로 항체에 약물을 붙여놓은 약제이다.

마법의 탄환(magic bullet)이라 불리는 백혈병 치료제 글리벡 처럼, 항체는 암세포를 선택적으로 선별하여 targeting할 수 있는 약제이다. 대표적인 예로 로슈의 허셉틴(trastuzumab), 맙테라(rituximab)과 같은 약제들이 있다. 이들처럼 사실 항체 자체로서 치료제로서 역할을 하기도 한다.

ADC는 이러한 항체의약품에 폭탄(payload)을 붙여 놓았다고 보면된다. 여기서 폭탄은 우리가 일반적으로 알고 있는 항암화학요법 약물(키모테라피, chemotherapy) 인데, 강력하지만 암세포만을 선택적으로 공격하지 못하기 때문에 부작용이 많은 애들이다. 그런데 이런 애들에게 길을 안내 해주는 항체를 달아주었으니, 부작용은 줄이고 약효는 강해지는 각자의 장점을 극대화했다고 생각할 수 있다.

ADC의 구조
항체(왼쪽)에 링커를 통해 폭탄(오른쪽)을 붙인 구조

Staudacher, A., Brown, M. Br J Cancer 117, 1736–1742 (2017).

당연히 기본적으로 항체와 폭탄도 중요하지만 의외로 링커도 중요하다. 적당한 순간에 폭탄을 풀어서 공격할 수 있게 해주는 중요한 역할을 한다. 너무 빨리 폭탄을 풀어도 안되고 늦게 풀어도 안되고 타이밍이 생명이다. 따라서 이 삼박자가 맞추어진 약제를 개발하려니 얼마나 고도화된 기술인지 상상해볼 수 있다.

성공적인 ADC 개발을 위한 고려사항들
- 타겟 항원의 종양 발현도
- 항체의 타겟 항원에 대한 친화도(affinity)
- ADC가 세포내로 들어가는 경로와 bystander effects
- ADC에 붙인 약물(폭탄)의 효능과 작용기전

최초의 ADC치료제는 철회되었다가 FDA 재승인인된 화이자의 Mylotarg로 급성골수성백혈병(ALL)이다, 그 외로는 유명한 애드세트리스와 캐싸일라 등이 있다.
그리고 작년~올해가 ADC의 전성기가 아닐까 싶은데 아래와 같이 2019-2020년에 5개의 약제가 허가를 받았다.

특히 올해 2020 ESMO의 유방암 oral session 중 주요 발표 중 한가지가 바로 이뮤노메딕스의 사시투주맙 고비테칸의 3상 연구 결과인 ASCENT 발표였다.

삼중음성유방암(TNBC)환자에서 진행된 연구로 2번 이상 치료를 받은 환자들을 대상으로, 1차 평가변수였던 무진행생존기간(mPFS)의 개선을 만족하였으며 (SG군 5.6개월 vs. 대조군 1.7개월(HR 0.41, 95% CI 0.32-0.52, P<0.0001)), 그 외로 2차 평가변수들이었던 전체생존율(mOS), 반응률 등에서도 전부 고무적인 개선을 보였다.

현재 우리나라에서 개발사로는 레고켐바이오, 알테오젠, 셀트리온, 에이비엘바이오가 있는 것으로 보인다.
하나씩 추후 기회가 된다면 다뤄보려 한다.

https://www.mk.co.kr/news/it/view/2019/07/481002/