[SITC 2020] 백토서팁 비소세포성폐암 중간분석결과

332 Novel TGF-β signatures in metastatic colorectal cancer patients treated with vactosertib in combination with pembrolizumab

요약

• 전이성 microsatellite stable(MSS) 대장암환자에서 백토서팁과 펨브롤리주맙 병합요법의 바이오마커 분석결과
• 24명의 대장암 환자로부터 얻은 종양생검샘플을 RNA 시퀀스와 DNA 시퀀스로 분석
• 2020년 7월 1일까지 총 24명의 환자를 평가할 수 있었음. 71%는 CMS4 아형, 33%는 high TMB에 해당.
• CBR은 33.3%로 3PR, 1iPR을 포함.
• CMB아형이나 TMB status에 따른 반응률의 연관성은 유의하지 않음.
• VRGS점수는 비반응군에 비해 반응군에서 유의하게 높았음. 또한 백토서팁+펨브롤리주맙 투여 후 TGF-베타 연관 VRGS가 유의하게 감소되었으며 그 감소의 정도가 비반응군에 비해 반응군에서 더 컸음.

 Abstract

Background Dual inhibition of transforming growth factor beta (TGF-β) signaling and PD-1 is a promising strategy to reverse immunosuppressive tumor microenvironment and poor responses to immunotherapy. Based on preliminary clinical data with vactosertib, a highly selective and potent inhibitor of TGF-β receptor type 1, in combination with pembrolizumab, this study aimed to explore a biomarker with predictive value for this regimen in metastatic microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC).

Methods Tumor biopsy samples were obtained from 24 CRC patients at baseline and cycle 2 in the ongoing MP-VAC-204 study and analyzed by RNAseq and DNAseq. Consensus molecular subtype (CMS), TGF-β responsive gene signatures, IFN-γ signatures, and tumor mutation burden (TMB) were analyzed. Clinically benefited patients were defined by those who achieved objective response assessed by RECIST v1.1/iRECIST or progression free survival more than 24 weeks. Vactosertib responsive gene signature (VRGS) that showed significantly different expression among previously identified TGF-β responsive gene signature and IFN-γ signature in responders than in non-responders was identified and VRGS score was calculated by a mean value of VRGS filtered-in gene expressions divided by 6 house-keeping gene expressions.

Results As of July 1, 2020, of the total evaluable 24 patients, 71% were CMS4 subtype and 33% were with high TMB (≥10 mut/Mb). Clinical benefit rate was 33.3% including 3 PR and 1 iPR patients. No significant associations in response rate were observed with CMS subtypes or TMB status. VRGS score was significantly enriched in responders than in non-responders (P value = 0.006; AUC = 0.836). A preliminary cut-off value of 2.179 resulted in 94% specificity and 75% sensitivity with 85.7% patients correctly classifying as a responder. After treatment of vactosertib plus pembrolizumab, TGF-β-related VRGS was significantly decreased and the extent of decrease was greater in responders, compared to non-responders.

Ethics Approval The study was approved by Ethics Board of Asan Medical Center, Yonsei University College of Medicine, Samsung Medical Center, and Seoul National University Bundang Hospital with approval number 2018-1215, 4-2018-0728, SMC 2018-07-146-006, and B-1808/487-003, respectively.

Conclusions Development of VRGS as a predictive biomarker for this combination treatment with vactosertib and pembrolizumab is ongoing and its potential clinical utility for patient selection will be explored.

 

363 Vactosertib and durvalumab as second or later line treatment for PD-L1 positive non-small cell lung cancer: interim result

요약

• 플라티늄-기반 항암화학요법 후 진행한 진행성 비소세포폐암 환자에서 백토서팁+더발루맙 병합요법의 phase 1b/2a 중간결과 발표
• 2020년 8월 4일까지, 26명의 PD-L1 양성 환자들을 분석한 결과
• 환자들의 연령 중앙값은 61.5세, 이전 치료받은 항암화학요법 차수는 1 (1-4), 15명의 환자는 PD-L1≥25% 이었으며 11명의 환자는 PD-L1 1–24%
• 가장 흔하게 보고된 치료-연관 이상반응은 가려움(38.5%), 발적 (34.6%)이었으나 3등급 이상의 가려움이나 발적은 관찰되지 않음.
• 3등급 이상의 이상반응으로는 부신기능부전, 빈혈, 폐렴의 케이스들이 보고되었으며 4등급 이상으로는 한 명의 호나자에서 CPK증가가 보고됨.
• 객관적반응률은 PD-L1≥1% 과 ≥25% 환자들 각각 30.8%, 40.0%를 보였음
• 15명의 환자에서 circulating PAI-1과 CTGF가 평가되었으며, cycle 1 day 5에 유의하게 감소.

Abstract

Background Targeting transforming growth factor-β (TGF-β) is reported to augment the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) through either enhanced anti-tumor immunity or the correction of tumor microenvironment (TME). Therefore, the combination of vactosertib, a highly selective TGF-β RI kinase inhibitor, and durvalumab is anticipated to improve anti-tumor activity of the ICI. A phase 1b/2a study was conducted to evaluate the combination of vactosertib and durvalumab in patients with advanced NSCLC who progressed after platinum-based chemotherapy.

Methods Patients were treated with vactosertib at a dose of 200 mg twice daily (five days on and two days off) and durvalumab at a dose of 1500 mg every four weeks. Eligible patients were ≥19 years old with good performance status (ECOG 0–1) and have no prior exposure to immune checkpoint inhibitors or other TGF- β R1 kinase inhibitors. The objectives of this analysis were to evaluate the safety, antitumor activity including objective response rate (ORR), duration of response (DOR), and time to response (TTR) as well as circulating pharmacodynamic biomarkers related to TGF-β signaling. Response was assessed per RECIST (v1.1).

Results By August 4 2020, twenty-six PD-L1 positive (SP263 assay) patients were analyzed. Median age was 61.5 years (range 48–83), 69.2% were male, median number of previous lines of chemotherapy was 1 (range 1–4), and all patients were PD-L1 positive (15 patients with PD-L1≥25% and 11 patients with PD-L1 1–24%). The most frequently reported treatment-related adverse events (TRAE) were itching (38.5%) and skin rash (34.6%), but no Gr≥3 itching and rash were observed. Each case of the following was reported as Grade 3 TRAEs: adrenal insufficiency, anemia, and pneumonitis; Grade 4 TRAE, CPK increase, was observed in one patient. Objective response rate was 30.8% and 40.0% in patients with PD-L1≥1% and ≥25% respectively. Circulating PAI-1 and CTGF evaluated in 15 patients decreased significantly on Cycle 1 day 5. Ongoing biomarker results will be presented.

Conclusions The combination of vactosertib and durvalumab has demonstrated a manageable safety profile and encouraging anti-tumor activity as a potential therapeutic strategy in patients with advanced NSCLC. The efficacy outcomes of this combination in a larger number of patients with advanced NSCLC will be followed.

김성진 대표이사 한국경제 인터뷰 내용 요약
(*요약 과정 중 다소 주관적인 의역과 의견이 섞여 있음 주의, 파랑색으로 표시)

한국경제 김성진 대표이사 인터뷰

- NSCLC의 이전 발표는 1상 발표이며, 이번에는 2상 중간분석 결과를 발표한 것
- 임핀지(durvalumab)은 비소세포폐암에서 단독으로 승인을 받지 못한 약제. 따라서 AZ입장에서는 큰 비소세포폐암에서 임핀지의 치료효과를 높일 수 있다면 항암시장에서의 입지를 높일 수 있기 때문에 관심이 많을 수 밖에 없음
- 임상 2상 결과이지만, 임핀지 단독 투여보다 치료효과가 3배정도 높힌 수준
- 대부분 면역항암제는 PD-L1을 타겟으로 함. 키트루다도 PD-L1 발현이 높은 환자들만을 대상으로 허가를 받음, PD-L1 발현이 낮은 환자들은 치료제가 없는 상황, 즉 블루오션 market이며 이 분야에서 치료효과를 높여줄 수 있다면 의미가 크다
- 현재 키트루다(펨브롤리주맙)는 PD-L1 50%이상인 환자에서 효과가 높았는데, 임핀지+벡토서팁의 병용은 키투루다와 유사한 또는 그를 상회하는 더 좋은 효과를 기대할 수 있음
- 키트루다가 현재 비소세포폐암에서 10조 이상 매출(globally), 비소세포폐암 시장규모는 2019년 15조원 -> 2025년 30조원

- 현재 면역항암제가 각광받는 시대이나 안듣는 환자의 비율이 큼. 해당 환자들까지 전부 커버하기 위해 병용요법이 요즘 대세이며 특히 맞춤형으로 가야(precision medication) 더욱 효과가 좋음.
- 임상 1상->2상->3상으로 갈 수록 비용도 많이 들고 risk도 큼. 최근 치료효과가 3상 전에도 특정 마커가 있어서 치료효과를 높일 수 있다하면 조기승인이 가능함. 14%의 CMS1 type(MSI-H, 현미부수체불안정)의 대장암에서 조기승인(fast tract approval) 받은 키트루다가 대표적인 예.
- 나머지 86%의 대장암에서는 병용임상으로 접근할 수 있으며, 현재 면역항암제 시장에서 가장 관심을 갖고 있는 전략.

- 초반에는 기술이전을 하면 좋겠다고 생각했으나, 현재 시점에서는 (좋은 데이터가 나온 현재를 의미하는 듯) 회사를 위해서 그리고 주주를 위해 과연 기술이전이 최선일까 하는 생각을 가지고 있음
- 조기승인 시 금전적/시간적 세이브가 크기 때문에 기술이전 이외의 선택지도 고려 중. 전략을 바꿀 생각도 가지고 있음. (LO보다 현재 2상 final 결과가 mature하는 것을 보거나/나오는대로 조기신청을 내고, 그 결과에 따라 제품을 끌고 가려는 전략일듯하다..)

바이든 시대의 healthcare 정책 영향은?
오바마는 정밀의학을 중시했었으며, 이런 정밀의학이 가장 적용되기에 적합한 질환이 암.
바이든도 오바마 healthcare를 계승할 것으로 보임.
이 것이 중요한 이유는, 환자를 선별하지 않고 범용 위주로 치료를 해왔다면.. 환자 입장에서는 듣지 않는 환자가 그 약을 쓸데없이 투약.. 경제적 부담과/치료

코로나 바이오 (진단키트, 백신 위주)에서 바이든 바이오 (항암제, 불치병 치료제 위주)로 주력 업종이 바뀌나?
정밀의학은 개인 치료 뿐 아니라 국제 경제에 공헌. 불필요한 치료를 하지 않을 수 있기 때문에 경제적
고령화시대가 되며, 보건의료비용이 증가 중. 정밀의학이 된다면 치료효과의 증가 뿐 아니라, 많은 보건비용을 절감할 수 있음. 즉 고령화 사회 비용증가 부담을 덜 수 있음.

의료 분야의 투자 중심 축 이동할까?
전세계의 바이오 의약시장을 이끌어가는 것은 혁신 신약
최근 비소세포폐암 시장이 급격하게 확대됨. 단순히 폐암 환자가 늘어서 그런 것이라기 보단, 혁신적인 신약들이 나오면서 시장 규모가 확대되는 것.
이러한 trend가 비소세포폐암에서 시작해서 앞으로 대장암, 뇌종양 등 확대될 것임. 즉 혁신적인 기술이 리드를 하게 되는 것임.
현재 일본과 미국이 현신신약을 40% 이상 점유하고 있음. 중국도 혁신신약 개발을 끌어올리는 것이 주요 목표임.
휴미라 하나가 연매출 20조원이며 수익률이 70-80%. 후발주자들도 전부 매출이 조단위.
혁신신약이 바이오/제약 시장을 리드할 것으로 생각 함.

마지막 한마디
이번 발표한 바이오마커가 중요한 이유가, 정밀의학의 기본이 되기 때문
백토서팁은 김성진대표가 35년 이상 연구한 TGF-beta 신호를 억제하는 물질. TGF-beta는 여러가지 유전자들을 많이 올리는데, 그러한 유전자들로 인해 면역항암제를 포함한 항암제들이 잘 안듣게 됨.
이번 SITC에서 구연으로 발표한 내용은 백토서팁에 반응하는 유전자를 바이오마커로 발굴한 결과임로, 백토서팁+펨브롤리주맙 병합요법이 잘 듣는 환자/안 듣는 환자를 특정 유전자군을 통해 구분할 수 있는 가능성을 발표한 것.

임상효율률 (CBR, Clinical Benefit Rate; 이 유전자를 가지면 이 환자가 들을지 아닐지 예측할 수 있는)이 유전자군으로 선별하지 않았을 때 유효성 결과는 33%정도이지만, 해당 유전자군이 높은 환자로 선별할 경우 86%정도로 높아질 것을 알 수 있었음

abstract의 아래 부분을 읽으면서 85.7% 의 환자가 responder로 분류된다는 것을 CBR과 어떻게 비교해야할지 잘 이해가 안갔다;
A preliminary cut-off value of 2.179 resulted in 94% specificity and 75% sensitivity with 85.7% patients correctly classifying as a responder.

CBR은 CR+PR+SD이고 responder는 SD를 제외한 반응자들이기 때문에.. 비교가 어렵다 생각하였는데.. 발표가 유료라서 들을 수가 없어서 정확한 내용을 확인 할 수도 없었고 ㅠㅠ 대표님이 저리 말씀하셨으니 그렇게 받아들이면 되겠지 싶다..

현재 유전자 2500개에서 50개 정도로 단축시킨 상태로 더욱 타겟 유전자를 단축시키는 노력을 하는 중이며, 내년정도면 단축시킨 유전자를 가지고 해당 환자를 선별하는 임상을 할 수 있을 것으로 기대 됨(계획 중).

이번 인터뷰의 핵심은 LO에 대한 대표님의 생각으로 보인다. 혹자는 LO을 안하는 것을 risk taking으로 생각하여 우려하나, 개인적으로는 더 큰 도약을 기대하는 자신감으로 보고 있다 :)